Objav cyklodextrínu je jedným z najdôležitejších krokov vpred v histórii potravín a medicíny. Tento prirodzene sa vyskytujúci cyklický oligosacharid zmenil spôsob, akým dodávame lieky, udržiavame potraviny čerstvé a používame množstvo iných chemikálií v priemysle. Produkt vytvára inklúzne komplexy, ktoré riešia dôležité problémy v mnohých oblastiach vďaka svojej výraznej molekulárnej štruktúre, ktorá má hydrofóbnu vnútornú dutinu a hydrofilný vonkajší povrch. Tento flexibilný excipient mení vedu o formuláciách a výrobné procesy po celom svete. Dokáže všetko od zlepšenia vstrebávania liekov až po skrytie zlých chutí v liekoch.
Keď sa pozrieme na to, ako cyklodextrín funguje na molekulárnej úrovni, ožíva zaujímavý odbor supramolekulárnej chémie. Glukózové jednotky v týchto kužeľovitých molekulách sú spojené α-1,4-glykozidovými väzbami. Existujú tri hlavné typy: alfa-cyklodextrín, ktorý má šesť glukózových jednotiek, beta-cyklodextrín, ktorý má sedem jednotiek, a gama-cyklodextrín, ktorý má osem jednotiek.
Dutiny v každej verzii majú inú veľkosť, čo umožňuje molekulám pripojiť sa a interagovať s rôznymi zlúčeninami. Pre alfa-cyklodextrín je šírka hydrofóbnej dutiny medzi 4,7 a 5,3 Á a pre gama-cyklodextrín je medzi 7,5-8,3 Á. Táto schopnosť vybrať správnu veľkosť umožňuje presné zapuzdrenie molekúl na základe ich chemických a fyzikálnych vlastností.
Teplota, pH, koncentračné pomery a ako termodynamicky kompatibilné sú hostiteľské a hosťujúce molekuly sú niektoré z vecí, ktoré ovplyvňujú, ako dobre sú molekuly zapuzdrené. Výskumníci zistili, že najlepšia tvorba inklúzneho komplexu nastáva vtedy, keď sa hosťujúca molekula dokonale zmestí do vrecka produktu, čím sa maximálne využívajú van der Waalsove sily a hydrofóbne interakcie.
Asi 40 % liekov na trhu a až 90 % zlúčenín vo výskume má problémy s tým, že sa dobre nerozpúšťajú vo vode. Inklúzne komplexy cyklodextrínu riešia tento problém tým, že výrazne zlepšujú rýchlosť absorpcie a rozkladu. Keď molekuly liečiva, ktoré nemajú radi vodu, vstúpia do vrecka produktu, vytvoria komplex, ktorý udržuje liečivo v stave, ktorý vyzerá ako rozpustený.
Klinické testy ukazujú, že komplexácia cyklodextrínu môže spôsobiť, že zlúčeniny, ktoré sa ľahko nerozpustia, sú o 200 až 500 % biologicky dostupnejšie. Injekcia vorikonazolu, ktorá sa vyrába sbetadex sulfobutyléter sodný, je dobrým príkladom toho, ako dobre táto metóda funguje v komerčných liekoch.
Problémy s farmaceutickou stabilitou stoja priemysel každý rok miliardy dolárov na refundáciách produktov a snahách zmeniť spôsob výroby liekov. Enkapsulácia cyklodextrínu chráni svetlo, kyslík, teplo a vlhkosť pred rozkladom aktívnych liečivých zložiek, ktoré sú na ne citlivé.
Komplex funguje ako molekulárny štít, čím výrazne zvyšuje trvanlivosť pri zachovaní terapeutickej účinnosti. Tiež sú možné formulácie s riadeným uvoľňovaním, ktoré poskytujú liečivá nepretržite počas dlhých časových období, keď sa cyklodextrín zmieša s materiálmi, ako je hydroxypropylmetylcelulóza.
Adherencia zo strany pacienta je veľmi dôležitá pre úspech terapie, najmä u detí a starších ľudí. Mnoho účinných látok má kyslú, kovovú alebo inak nepríjemnú chuť, ktorá znižuje pravdepodobnosť, že ľudia budú užívať liek podľa predpisu.
Vložením zlých molekúl do hydrofóbnej dutiny zapuzdrenie cyklodextrínu úspešne skryje tieto organoleptické vlastnosti. Chuťové poháriky nedokážu zachytiť chemikálie, ktoré sú uzavreté, ale liek sa môže stále absorbovať, keď sa dostane do čriev.
Keď sa lieky podávajú cez IV, musia spĺňať veľmi vysoké štandardy bezpečnosti a účinnosti. Najmä deriváty cyklodextrínusulfobutyléter-beta-cyklodextrínahydroxypropyl-beta-cyklodextrín, sú veľmi dobre tolerované, keď sa podávajú cez IV.
Tieto pomocné látky umožňujú formulovať chemikálie, ktoré sa predtým nedali dodať, pretože sa dostatočne dobre rozpúšťajú bez použitia škodlivých korozpúšťadiel. Rýchly rozklad inklúznych komplexov v krvnej plazme zaisťuje, že liečivo je okamžite dostupné a zároveň zabraňuje hromadeniu pomocných látok.
Na potravinársky priemysel je neustále vyvíjaný tlak, aby používal menej syntetických konzervačných látok pri zachovaní kvality a bezpečnosti svojich produktov. Zapuzdrením prírodných antimikrobiálnych látok, antioxidantov a chuťových prísad do molekúl ponúka technológia cyklodextrínu nové spôsoby riešenia problémov.
Esenciálne oleje, ktoré sú zapuzdrené, si zachovávajú svoje antibakteriálne vlastnosti, ale strácajú svoju silnú chuť, ktorá by mohla spôsobiť, že chuť jedla bude príliš silná. Táto aplikácia prirodzene predlžuje trvanlivosť produktov a zároveň spĺňa požiadavky zákazníkov na produkty s „čistou etiketou“.
Veľa dobrých chemikálií, ako je kurkumín, resveratrol a omega-3 mastné kyseliny, nie sú biologicky dostupné, čo znamená, že ich nemožno použiť ako liek. Komplex cyklodextrínu značne uľahčuje vstrebávanie týchto nutričných zložiek.
Štúdie ukazujú, že plazmatické koncentrácie komplexov kurkumín-cyklodextrín sú 10–15-krát vyššie ako koncentrácie normálnych kurkumínových prípravkov. Vďaka tomuto zlepšeniu môžu byť perorálne dávky, ktoré predtým nefungovali, teraz terapeuticky používané pre ľudí, ktorí hľadajú prirodzené možnosti zdravia.
Prchavé aromatické zlúčeniny sťažujú skladovanie a prípravu potravín určitými spôsobmi. Pri výrobe môžu vysoké teploty zničiť jemné chute a pri skladovaní môžu podmienky spôsobiť, že sa chute rozhýbu alebo sa zhoršia.
Enkapsulácia cyklodextrínu udržuje tieto cenné chemikálie v bezpečí počas spracovania a umožňuje ich pomalé uvoľňovanie počas konzumácie. Technológia zachováva rovnaké chute od farmy až po tanier, čo robí zákazníkov šťastnejšími a zlepšuje kvalitu produktu.
Okrem tradičného využitia v medicíne a potravinárskom priemysle sa dá využiť aj v životnom prostredí. Prostredníctvom selektívneho molekulárneho rozpoznávania a enkapsulácie sa tieto molekuly veľmi dobre zbavujú organických toxínov zo znečistenej vody a pôdy.
Materiály vyrobené z produktu môžu dostať herbicídy, priemyselné rozpúšťadlá a ropné produkty z environmentálnych matríc. Znečisťujúce látky, ktoré sú zapuzdrené, sa dajú ľahšie oddeliť a bezpečne sa ich zbaviť, čo pomáha vyčistiť životné prostredie na celom svete.
Pokročilé použitie chemických senzorov je možné vďaka schopnostiam molekulárneho rozpoznávania, ktoré ho robia užitočným na dodávanie liečiv. Pomocou modifikovaných derivátov cyklodextrínu možno jednotlivé molekuly nájsť v komplexných zmesiach vytvorením inklúznych komplexov, ktoré vysielajú signály, ktoré možno merať.
Tieto senzory sa používajú na testovanie bezpečnosti potravín, sledovanie okolia a kontrolu kvality liekov. Chémia hostiteľ-hosť je lepšia ako mnohé iné diagnostické metódy, pretože je selektívnejšia a citlivejšia.
Formulátori môžu najlepšie využiť cyklodextrín pochopením fyziky inklúznych komplexov. Hydrofóbne interakcie, van der Waalsove sily a vodíkové väzby medzi molekulami hostiteľa a hosťa sú niektoré zo síl, ktoré pohybujú vecami.
Konštanta stability je daná zmenami entalpie a entropie počas komplexácie. Táto konštanta je priamo spojená s terapeutickými alebo funkčnými účinkami. Vo všeobecnosti platí, že komplexy, ktoré sú silnejšie a lepšie fungujú, majú vyššie konštanty stability.
Nukleárna magnetická rezonančná spektroskopia, diferenciálna skenovacia kalorimetria a röntgenová kryštalografia sú niektoré z najpokročilejších analytických metód, ktoré možno použiť na podrobné štúdium štruktúry a správania zložitých systémov. Tieto nástroje umožňujú vytvárať formulácie, ktoré najlepšie fungujú pre určité použitia.
Na výrobu priemyselného cyklodextrínu je potrebné použiť zložité bioinžinierske metódy a prísne systémy kontroly kvality. Pretože výrobný proces je taký komplikovaný, potrebujeme zdroje s mnohými skúsenosťami s výrobou farmaceutických pomocných látok.
Teplota, pH, reakčný čas a spôsob čistenia majú veľký vplyv na jeho kvalitu a stabilitu. Na podporu komerčného farmaceutického výskumu musia dodávatelia preukázať, že môžu opakovať šarže a poskytovať spoľahlivé dodávky počas dlhého časového obdobia.
Súlad s predpismi pridáva ďalšiu úroveň ťažkostí, čo si vyžaduje podrobné záznamy a overovacie štúdie. Úspešní dodávatelia produktov udržiavajú svoje hlavné súbory liekov aktuálne a poskytujú technickú pomoc pre regulačné podania zákazníkov.
Ako výskumníci nachádzajú nové metódy na zapuzdrenie molekúl, transformačné účinky produktovej technológie na farmaceutické, potravinárske a priemyselné využitie neustále rastú. Tento flexibilný excipient rieši dôležité problémy pri transporte liečiva, stabilite produktu a zlepšovaní výkonu pomocou elegantných molekulárnych riešení.
V budúcnosti existuje veľa nádejí na inováciu cyklodextrínu. Výskumníci stále hľadajú nové deriváty, vylepšené aplikácie a kombinované technológie. Keďže problémy s formuláciou sú čoraz ťažšie riešiteľné, špeciálne vlastnosti cyklodextrínu z neho robia nevyhnutný nástroj na vytváranie nových produktov v mnohých rôznych podnikoch po celom svete.
1. Ako sa cyklodextrín líši od iných látok, vďaka ktorým sa veci lepšie rozpúšťajú?
Nielen, že rozpúšťadlá udržia viac, ale aj vďaka jedinečnému procesu chemického zapuzdrenia. Tradičné solubilizátory nemôžu robiť všetky tieto veci naraz, ale tento proces áno. Zlepšuje stabilitu, maskuje chute a kontroluje uvoľňovanie.
2. Ako zistím, ktorý typ cyklodextrínu bude pre môj projekt najlepšie fungovať?
Voľba je väčšinou založená na veľkosti a vlastnostiach hosťujúcej molekuly. Alfa-cyklodextrín funguje najlepšie s malými molekulami, beta-cyklodextrín funguje najlepšie so stredne veľkými chemikáliami a gama-cyklodextrín funguje najlepšie s veľkými molekulami. Molekulárne modelovanie a experimentálny skríning pomáhajú zlepšiť proces výberu.
3. Ak ho používate, je nejaký dôvod zostať v bezpečí?
Bezpečnostné profily prírodných cyklodextrínov a schválených verzií sú veľmi dobré. Beta-cyklodextrín a jeho deriváty sa zvyčajne považujú za bezpečné na použitie v potravinách. Na druhej strane materiály farmaceutickej kvality spĺňajú prísne bezpečnostné normy pre humánne použitie.
4. Aké faktory ovplyvňujú bezpečnosť inklúzneho komplexu?
Molekulárne prispôsobenie priestoru, teplota, pH, koncentrácia a konkurenčné látky môžu ovplyvniť stabilitu komplexu. Najlepšie podmienky maximalizujú tepelnú priaznivosť a znižujú množstvo komplexnej disociácie, ku ktorej dochádza počas používania a skladovania.
5. Aký vplyv má cyklodextrín na uvoľňovanie liečiv?
V závislosti od toho, ako je formulácia vyrobená, môže urýchliť, spomaliť alebo obmedziť uvoľňovanie liečiva. Rýchla komplexná disociácia zlepšuje okamžité uvoľňovanie a kombinácie polymérov umožňujú vzory predĺženého uvoľňovania, ktoré môžu byť prispôsobené špecifickým terapeutickým potrebám.
6. Je možné použiť cyklodextrín s inými prísadami?
Ukázalo sa, že funguje dobre s väčšinou pomocných látok liekov. Kombinácia polymérov, povrchovo aktívnych látok a iných užitočných pomocných látok inteligentnými spôsobmi môže často poskytnúť výhody, ktoré presahujú to, čo každá zložka dokáže sama o sebe.
DELI Biochemical ako výrobcovi cyklodextrínu môžete dôverovať. Majú viac ako 26 rokov skúseností s výrobou farmaceutických pomocných látok, ktoré vám môžu pomôcť aj pri tých najnáročnejších projektoch formulácií. Naša široká škála produktov na predaj a overená schopnosť ich výroby pomáha farmaceutickým spoločnostiam dosiahnuť nové výšky v dodávaní liekov a zlepšovaní stability.
Kontaktujte náš technický tím na adrese xadl@xadl.com, aby ste prediskutovali, ako môžu naše riešenia produktov priniesť revolúciu do vašej ďalšej formulácie.
1. Jambhekar, S.S., Breen, P. "Cyklodextríny vo farmaceutických formuláciách II: solubilizácia, väzbová konštanta a účinnosť tvorby komplexov." Drug Discovery Today 21, č. 2 (2016): 363-368.
2. Brewster, M.E., Loftsson, T. "Cyklodextríny ako farmaceutické solubilizátory." Advanced Drug Delivery Reviews 59, č. 7 (2007): 645-666.
3. Kurkov, S.V., Loftsson, T. "Cyklodextríny." International Journal of Pharmaceutics 453, č. 1 (2013): 167-180.
4. Szejtli, J. "Úvod a všeobecný prehľad chémie cyklodextrínu." Chemical Reviews 98, č. 5 (1998): 1743-1754.
5. Carrier, R. L., Miller, L. A., Ahmed, I. "Využiteľnosť cyklodextrínov na zvýšenie orálnej biologickej dostupnosti." Journal of Controlled Release 123, č. 2 (2007): 78-99.
6. Challa, R., Ahuja, A., Ali, J., Khar, R.K. "Cyklodextríny v podávaní liekov: aktualizovaný prehľad." AAPS PharmSciTech 6, č. 2 (2005): E329-E357.
