Cyklodextríny (CD) objavil Vellier v roku 1891. Ubehlo viac ako storočie od objavu cyklodextrínov, z ktorých sa vyvinul najdôležitejší predmet supramolekulárnej chémie, ktorý obsahuje múdrosť a prácu mnohých vedcov a technológov. Villiers ako prvý izoloval 3 g látky, ktorú bolo možné rekryštalizovať z vody z 1 kg škrobového digestu Bacillus amylobacter (Bacillus), pričom jeho zloženie určil na (C 6 H 10 O 5) 2*3H 2 O, čo sa nazývala -drevná múčka.
Cyklodextrín (ďalej len CD) je biely kryštalický prášok s netoxickými, zdravotne nezávadnými, vo vode rozpustnými, poréznymi a stabilnými vlastnosťami, čo je cyklický oligosacharid s komplexnou dutinovou štruktúrou zloženou z viacerých molekúl glukózy spojených v hlave. a chvost. Molekulárna štruktúra cyklodextrínu je typu cyklickej dutiny, kvôli svojej špeciálnej štruktúre, vonkajším hydrofilným a vnútorným hydrofóbnym vlastnostiam sa často používa na vytvorenie inklúzie alebo modifikátora na zlepšenie fyzikálnych a chemických vlastností vloženého materiálu. Cyklodextríny obsahujúce 6, 7 a 8 glukózových jednotiek, menovite α-CD, β-CD a γ-CD, sa bežne používajú v praktických aplikáciách, ako je znázornené na obr. 1. Cyklodextríny sú široko používané v oblastiach stabilizácie chutí potravín a vonné látky, ochrana fotosenzitívnych komponentov, farmaceutické pomocné látky a cielené činidlá a zadržiavanie vôní v každodenných chemikáliách. Spomedzi bežných cyklodextrínov sa β-CD v porovnaní s α-CD a γ-CD široko používa v rôznych oblastiach kvôli strednej veľkosti štruktúry dutiny, vyspelej výrobnej technológii a najnižším nákladom.
Betadex sulfobutyléter sodný(SBE-β-CD) je ionizovaný derivát β-cyklodextrínu (β-CD), ktorý úspešne vyvinula spoločnosť Cydex v 90. rokoch minulého storočia a je produktom substitučnej reakcie medzi β-CD a 1,4-butánsulfonolaktónom. Substitučná reakcia môže prebiehať na 2,3,6 uhlíkovej hydroxylovej skupine β-CD glukózovej jednotky. SBE-β-CD má výhody dobrej rozpustnosti vo vode, nízkej nefrotoxicity a malej hemolýzy atď., Je to farmaceutická pomocná látka s vynikajúcim výkonom a prešla schválením amerického FDA na použitie ako pomocná látka pre injekcie.
1. Ako pripraviť inklúzne komplexy medzi API/lieky/NME/NCE a cyklodextríny?
Inklúzne komplexy obsahujúce cyklodextríny možno pripraviť rôznymi spôsobmi, ako je sušenie rozprašovaním, sušenie vymrazovaním, miesenie a fyzické miešanie. Spôsob prípravy môže byť vybraný z množstva predbežných testov na stanovenie účinnosti inklúzie pre danú metódu. Na prípravu komplexu v tuhej forme je potrebné v poslednom kroku procesu odstrániť rozpúšťadlo. Príprava inklúzie alebo komplexu vo vodnom médiu je veľmi jednoduchá s použitím hydroxypropyl-p-cyklodextrínu (HPBCD). Všeobecný princíp zahŕňa rozpustenie kvantitatívneho množstva HPBCD, získanie vodného roztoku, pridanie aktívnej zložky k tomuto roztoku a miešanie, kým sa nevytvorí vyčírený roztok. V konečnom dôsledku môže byť komplex lyofilizovaný alebo sušený rozprašovaním.
2. Kedy by som mal zvážiť použitie cyklodextrínov vo svojich prípravkoch?
① To môže ovplyvniť biologickú dostupnosť, keď je aktívna zložka slabo rozpustná vo vode.
② Keď je čas potrebný na dosiahnutie účinných hladín perorálneho lieku v krvi nadmerný v dôsledku nízkej rýchlosti rozpúšťania a/alebo neúplnej absorpcie.
③ Keď je potrebné formulovať vodné očné kvapky alebo injekcie obsahujúce nerozpustné aktívne zložky.
④ Keď je aktívna zložka nestabilná vo fyzikálno-chemických vlastnostiach.
⑤ Keď je prijateľnosť lieku zlá v dôsledku nepríjemného zápachu, horkej, sťahujúcej alebo dráždivej chuti.
⑥ V prípade potreby na zmiernenie vedľajších účinkov (ako je podráždenie hrdla, očí, kože alebo žalúdka).
⑦ Keď je však aktívna zložka poskytnutá v kvapalnej forme, výhodnou formou liečiva sú stabilizované tablety, prášky, vodné spreje a podobne.
3. Tvoria cieľové zlúčeniny komplexy s cyklodextrínmi?
(1) Všeobecné predpoklady na tvorbu farmaceuticky užitočných inklúznych komplexov s cieľovými zlúčeninami. Po prvé, je dôležité poznať povahu cieľovej zlúčeniny a v prípade malých molekúl možno zvážiť nasledujúce vlastnosti:
① Zvyčajne viac ako 5 atómov (C, O, P, S a N) tvorí kostru molekuly.
② Zvyčajne menej ako 5 kondenzovaných kruhov v molekule
③ Rozpustnosť menej ako 10 mg/ml vo vode
④ Teplota topenia pod 250 °C (inak je súdržnosť medzi molekulami príliš silná)
⑤ Molekulová hmotnosť medzi 100-400 (čím menšia molekula, tým nižší obsah liečiva v komplexe, veľké molekuly sa nezmestia do dutiny cyklodextrínu)
⑥ Elektrostatický náboj prítomný na molekule
(2) V prípade veľkých molekúl väčšina prípadov neumožní úplné zapuzdrenie v dutine cyklodextrínu. Avšak bočné reťazce v makromolekulách môžu obsahovať vhodné skupiny (napr. aromatické aminokyseliny v peptidoch), ktoré môžu interagovať a vytvárať čiastočné komplexy s cyklodextrínmi vo vodnom roztoku. Bolo publikované, že stabilita vodných roztokov inzulínu alebo iných peptidov, proteínov, hormónov a enzýmov sa významne zlepšila v prítomnosti vhodných cyklodextrínov. Vzhľadom na vyššie uvedené faktory by ďalším krokom bolo uskutočnenie laboratórnych testov na posúdenie, či cyklodextríny dosahujú funkčné vlastnosti (napr. zlepšenú stabilitu, zlepšenú rozpustnosť).
